Médicament expérimental pour faible

ParJim Stallarddimanche 4 juin 2023

Le Dr Ingo Mellinghoff, directeur du département de neurologie de MSK, affirme que le vorasidenib offre "un énorme avantage" à de nombreuses personnes atteintes de gliomes diffus de bas grade.

Les tumeurs cérébrales font partie des cancers les plus meurtriers et les plus difficiles à traiter. Mais maintenant, il a été démontré qu'un nouveau médicament expérimental ralentit la croissance des gliomes diffus de bas grade avec une certaine mutation génétique. Les résultats d'un essai clinique démontrant le potentiel du médicament sont publiés aujourd'hui dans le New England Journal of Medicine par Ingo Mellinghoff, MD, FACS, président du département de neurologie du Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK).

"Cela représente la première nouvelle option de traitement pour le gliome diffus de bas grade en plus de 20 ans - et la première thérapie moléculaire ciblée spécifiquement développée pour cette maladie", déclare le Dr Mellinghoff, qui a dirigé l'essai. "Cette thérapie potentielle pourrait être un énorme avantage pour de nombreuses personnes. Même si nous les appelons de bas grade, ces tumeurs sont loin d'être un problème de bas grade. Elles sont incurables."

Le médicament, le vorasidenib, cible une mutation des gènes IDH, qui sont présents dans 80 % des gliomes de bas grade. Les gliomes mutants IDH représentent environ 20 % des gliomes diffus chez l'adulte, de loin les tumeurs cérébrales primitives malignes les plus courantes.

Dans un essai clinique de phase 3 sur des personnes atteintes de gliomes de bas grade (grade 2) contenant une mutation IDH, le vorasidenib a considérablement ralenti la croissance tumorale - plus du double du temps avant que le cancer ne commence à progresser par rapport à un placebo.

Même lorsque les tumeurs ont repris leur croissance, elles l'ont fait plus lentement, retardant le temps jusqu'à ce qu'un nouveau traitement soit nécessaire. Les résultats étaient si impressionnants que l'étude a été « levée en aveugle » tôt afin que les personnes sous placebo aient la possibilité de passer au vorasidenib.

Le Dr Mellinghoff présente aujourd'hui les résultats de l'essai lors de la réunion annuelle de l'American Society of Clinical Oncology (ASCO) à Chicago.

Des mutations dans deux gènes spécifiques - appelés IDH1 et IDH2 - amènent les cellules tumorales à produire des quantités anormalement élevées d'enzymes qui stimulent la croissance du cancer. Le vorasidenib, fabriqué par Servier Pharmaceuticals et pris sous forme de pilule une fois par jour, bloque les enzymes mutantes IDH1 et IDH2.

Le médicament fonctionne parce que sa conception chimique lui permet de traverser la barrière hémato-encéphalique, un réseau de vaisseaux sanguins et de tissus avec des cellules étroitement espacées. Développer des médicaments capables de voyager à travers ce joint étanche s'est avéré être un défi majeur pour le traitement des tumeurs cérébrales.

"Avoir une thérapie qui pénètre la barrière hémato-encéphalique et arrête des enzymes spécifiques du cancer représente une avancée potentielle importante dans le traitement des tumeurs cérébrales", déclare le Dr Mellinghoff. "Nous avons été très chanceux au Memorial Sloan Kettering de jouer un rôle de premier plan dans cet effort depuis le tout début."

Alors que les gliomes diffus de bas grade chez les adultes ont initialement tendance à se développer lentement, ils sont toujours associés à une évolution défavorable ou à un mauvais pronostic. Les symptômes de la maladie comprennent une altération de la pensée, une vision floue, un engourdissement et une faiblesse, et une mort prématurée.

De plus, ils surviennent généralement chez les jeunes adultes, qui sont confrontés à des choix difficiles quant à savoir s'ils doivent recevoir des traitements agressifs après la chirurgie - tels que la radiothérapie ou la chimiothérapie - ou subissent une période anxieuse au cours de laquelle ils "regardent et attendent" pour voir si la tumeur se développe. Le vorasidenib pourrait offrir une option de traitement plus efficace qui ne risque pas d'endommager la cognition ou la motricité.

Fin 2018, Alicia Kalogeropoulos, alors âgée de 27 ans, profitait du début de sa vie d'adulte. Elle venait de se marier, de construire sa première maison et de terminer une formation d'infirmière anesthésiste dans un hôpital de Lehigh, en Pennsylvanie. Essayant de se reposer après un quart de travail de 16 heures, elle a entendu son chiot, Porsche, semer le chaos dans la cuisine. Sautant du canapé, Alicia a trébuché sur le lit du chien et s'est cogné la tête contre le sol. Craignant une commotion cérébrale, elle a demandé à son mari, Alex, de l'emmener aux urgences pour un scanner.

Les médecins lui ont dit qu'il n'y avait pas de blessure, mais ils avaient trouvé quelque chose de très troublant : une petite masse. Une IRM de suivi a confirmé qu'Alicia avait une tumeur au cerveau.

Alicia Kalogeropoulos a reçu un diagnostic de gliome de bas grade à l'âge de 27 ans. Le vorasidenib a stoppé la croissance de sa tumeur sans effets secondaires. Elle et son mari, Alex, aiment maintenant voyager fréquemment et traîner dans leur nouvelle maison avec leurs trois chiens. "Je n'ai plus peur parce que j'ai foi en l'avenir de la médecine et de la technologie", dit-elle.

"Mon mari a appelé mes parents pour qu'ils viennent entendre la nouvelle aux urgences et ça a été dévastateur pour tout le monde", dit Alicia. "Je n'y croyais pas au début. Vous pensez aux personnes atteintes de tumeurs cérébrales ayant des symptômes comme des maux de tête ou des problèmes de réflexion. Mais je me sentais tout à fait normal."

Alicia a subi une intervention chirurgicale pour retirer la tumeur en janvier 2019, dans la même salle d'opération où elle a fourni une anesthésie quotidienne. La plus grande partie de la tumeur a été enlevée à l'exception d'une petite partie qui ne pouvait être atteinte sans risquer d'endommager sa capacité à fonctionner normalement.

"J'avais très peur parce que les seules histoires que j'ai entendues sur des personnes atteintes de tumeurs cérébrales ne se sont pas bien passées", dit-elle. "Je n'aurais jamais imaginé qu'une telle clé serait jetée dans tous nos plans quelques mois seulement après avoir atteint toutes ces grandes étapes."

Les médecins de l'hôpital lui ont dit que la tumeur était presque assurée de repousser et ont recommandé une chimiothérapie et une radiothérapie après l'opération. Mais Alicia s'inquiétait de la façon dont ces traitements pourraient affecter le reste de sa vie, y compris sa fertilité.

"Je voulais continuer à travailler dans ma nouvelle carrière d'infirmière anesthésiste et j'avais besoin de toutes mes facultés", explique Alicia. "Je voulais aussi me sentir aussi normal que possible, voyager, sortir avec des amis, m'entraîner et faire des choses que tout le monde faisait."

Éviter la radiothérapie et la chimiothérapie a permis à Alicia de continuer à travailler à temps plein dans sa nouvelle carrière d'infirmière anesthésiste.

Le mari d'Alicia l'a poussée à demander l'avis d'autres médecins. Elle a vu plusieurs spécialistes, qui lui ont tous dit de ne pas suivre de chimiothérapie et de radiothérapie en raison de son âge et de la tumeur de bas grade. Mais fin 2019, la tumeur a commencé à grossir.

Un médecin de Boston lui a dit qu'il y avait une quantité maximale de radiations à vie qu'une personne pouvait recevoir dans le cerveau et qu'elle devrait la conserver pour le moment où la tumeur commencerait à devenir plus agressive. Il a suggéré comme alternative qu'elle envisage l'essai clinique sur le vorasidenib au MSK. L'essai multicentrique, appelé INDIGO, était ouvert aux personnes atteintes de gliomes de grade 2 contenant une mutation du gène IDH1 ou IDH2 et dont le seul traitement antérieur était la chirurgie.

Alicia est venue à MSK et s'est immédiatement sentie pleine d'espoir.

"Le Dr Mellinghoff et les infirmières de recherche étaient enthousiastes et optimistes à propos du vorasidenib", déclare Alicia. "Ils m'ont donné l'impression de rejoindre une équipe, pas seulement un procès." Elle a décidé de s'inscrire à INDIGO et a commencé le traitement en avril 2020.

Dans l'essai INDIGO, 331 patients de 10 pays avec un âge médian de 40 ans ont été répartis au hasard en deux groupes. Les personnes d'un groupe ont reçu du vorasidenib une fois par jour pendant quatre semaines. Ceux de l'autre groupe ont reçu un placebo au cours de la même période.

Les résultats ont été spectaculaires. Chez les patients atteints de gliomes de grade 2 avec mutations IDH, le vorasidenib a entraîné une réduction de 61 % du risque de progression tumorale ou de décès et a retardé de manière significative le besoin d'un traitement plus toxique par rapport au placebo.

Les personnes du groupe vorasidenib avaient une survie médiane sans progression - la durée jusqu'à ce que la tumeur commence à se développer - qui était plus de deux fois plus longue que le groupe placebo (27,7 mois contre 11,1 mois). Le délai médian jusqu'à ce que le prochain traitement soit nécessaire était également beaucoup plus long dans le groupe vorasidenib.

"Nous ne voyons généralement pas de résultats aussi frappants dans un essai, où un médicament fait une telle différence dans la survie sans progression", déclare le Dr Mellinghoff.

Moins de 10 % des patients ont présenté des effets indésirables graves liés au vorasidenib. Les plus fréquentes étaient les élévations des enzymes hépatiques, qui étaient réversibles.

Dans le cas d'Alicia, la tumeur n'a malheureusement cessé de grossir. En décembre 2021 - 20 mois après le début de l'essai - la tumeur était 20 % plus grosse. À ce moment-là, Alicia a été autorisée à être "découverte" pour savoir dans quel bras d'essai elle se trouvait. Après avoir appris qu'elle avait pris le placebo, elle est passée au vorasidenib.

"J'étais impatiente de ne plus être aveuglée parce que je faisais partie d'un groupe Facebook de participants à l'essai, et le médicament semblait fonctionner pour beaucoup d'entre eux", explique Alicia. "Je voulais donner une chance au vrai médicament avant de passer aux thérapies plus intenses."

Après avoir commencé à prendre du vorasidenib en décembre 2021, la tumeur a cessé de croître. Il est resté stable au cours de la dernière année et demie, ne causant aucun symptôme.

Le Dr Mellinghoff explique qu'une étape critique avant de déplacer le vorasidenib vers une grande étude de phase 3 était une étude de phase 1, dans laquelle le médicament était administré aux patients avant que leur tumeur ne soit retirée. L'examen des tissus prélevés a confirmé que le médicament traversait la barrière hémato-encéphalique et arrêtait presque complètement la production du métabolite critique dans les cellules tumorales. (Le métabolite était une substance produite par les enzymes IDH mutantes.) Il a également semblé inverser les modifications moléculaires généralement associées aux enzymes IDH mutantes actives.

Alicia est reconnaissante à Porsche, dont la méchanceté en tant que chiot a conduit par inadvertance à la détection de la tumeur.

"L'essai INDIGO a été un effort international important, mais MSK a joué un rôle de premier plan dans les tests de ce médicament, en commençant par les tests précliniques dans mon laboratoire", déclare le Dr Mellinghoff. "Nous avons été très investis dans la recherche sur les tumeurs cérébrales, et nous avons de nombreux neuro-oncologues exceptionnels qui peuvent offrir ces opportunités d'essais à nos patients dans toute la région métropolitaine de New York, ainsi que sur les sites régionaux de MSK."

Le vorasidenib doit être approuvé par la Food and Drug Administration avant de devenir largement disponible. Les patients qui souhaitent en savoir plus sur les options de traitement des tumeurs cérébrales à MSK doivent contacter les services d'accès aux patients au 844-923-0361.

Des chercheurs de MSK et d'ailleurs mènent actuellement un essai clinique de phase 1 pour déterminer si le vorasidenib associé au médicament immunothérapeutique pembrolizumab peut être efficace contre l'astrocytome de grade 2 ou 3 (un type de gliome) qui contient une mutation IDH1 et qui est revenu après des traitements antérieurs.

Aujourd'hui, Alicia mène une vie très active, travaillant des quarts de 12 heures, voyageant avec son mari Alex - ils aiment particulièrement les croisières - et traînant à la maison avec Porsche et leurs deux autres chiens, Tesla et Athena.

« Au départ, j'avais très peur d'apprendre que j'avais un cancer du cerveau parce que j'ai immédiatement pensé que cela signifiait que j'allais mourir », dit Alicia. "Au cours des quatre dernières années et demie, j'ai appris à l'accepter comme faisant partie de l'histoire de ma vie. Je n'ai plus peur parce que j'ai foi en l'avenir de la médecine et de la technologie. Chaque jour est un autre jour plus proche de trouver des remèdes pour tous les types de cancer."

Alicia est particulièrement reconnaissante du soutien solide de son mari - et envers Porsche, dont la malice a conduit par inadvertance à détecter la tumeur qu'elle avait il y a plus de quatre ans.

"Je l'appelle mon petit ange", dit Alicia. "Mais elle se comporte toujours mal."

La recherche fondamentale pour cette étude a été soutenue par la communauté des donateurs MSK, y compris Judith W. et Anthony B. Evnin et la Fondation de la famille AE, Cycle for Survival, la Fondation William Randolph Hearst et la National Brain Tumor Society.

Le Dr Mellinghoff a des intérêts financiers liés à cette recherche. Il est consultant chez Servier Pharmaceuticals.